Verso la metà del XV secolo Giovanni Romei, cortigiano di casa d'Este, acquista alcune case medioevali e tramite demolizioni e ricostruzioni fa edificare la sua nuova casa con disegno dell'architetto Pietrobono Brasavola e nel 1489, per volontà testamentaria, viene donato alle monache del convento del corpus domini . Nella seconda metà del XVI secolo avvengono nel palazzo lavori di trasformazione per volere del Cardinale Ippolito D'Este, l'edificio continua e far parte del convento sino al 1810 quando vengono soppressi gli ordini religiosi , in seguito mentre il complesso conventuale del corpus domini viene restituito alle Clarisse Casa Romei resta al Demanio, dapprima ospita famiglie di senzatetto , poi progressivi restauri lo restituiscono al primitivo splendore ed ancor oggi la prerogativa del palazzo è quella di restituirci, già da una prima visione dalla strada del cortile, la sensazione immediata di cosa significhi una dimora rinascimentale ricavata da un manufatto medioevale. Il cortile-chiostro è costituito dal loggiato maggiore, da due logge sovrapposte e da una baldresca. e presenta uno straordinario monogramma di San Bernardino, circondato da sei tondi anticamente con storie sacre. Dall'ingresso si entra nella sala dei Profeti e poi nella sala delle Sibille, con un maestoso camino, affrescata nel ‘400 dove si passa al cortile minore con il pozzo.
Il vero cuore di casa Romei è al piano nobile con tre salette con copertura a riquadri lignei, con tramezze lignee dipinte con figure allegoriche,si passa poi alla foresteria delle clarisse con grottesche e motivi zoomorfi, poi la sala verde e lo studiolo di Giovanni Romei, con cassettoni dipinti forse da Francesco del cossa. Segue la parte ristrutturata da Ippolito d'Este con interventie grottesche della bottega dei Filippi ( Camillo ed il figlio, Bastianino) con il Salone d'onore , e le sale di David e Golia e di Tobiolo e l'Angelo.
Casa Romei custodisce una raccolta di materiali lapidei eterogenei e di affreschi di grande valore provenienti da chiese distrutte o chiuse al culto, che costituiscono una significativa testimonianza della pittura emiliana fra il XIII ed il XVI secolo ed in alcuni casi unica traccia di cicli decorativi di ampio respiro.